Ингибитор тромбина

Русский Медицинский Сервер – Новости кардиологии – Прямые ингибиторы тромбина в терапии острых коронарных синдромов

Ингибитор тромбина

Прямые ингибиторы тромбина в терапии острых коронарных синдромов

(обзор литературы)

О.Ю. Кудряшова
Кафедра кардиологии и общей терапии УНЦ МЦ Президента РФ

Центральную роль в патогенезе острого инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и реокклюзии после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) играет коронарный тромбоз.

Прямые антикоагулянты (гепарины и гепариноиды), применяемые в настоящее время в терапии острых коронарных синдромов, имеют ряд существенных ограничений.

Во-первых, гепарин, его производные и аналоги нейтрализуют тромбин и другие факторы свертывающей системы крови только при наличии кофактора – антитромбина III, уровень которого снижен у больных с наследственным его дефицитом и при ряде других заболеваний и состояний (в частности, во время терапии высокими дозами обычного гепарина).

Во-вторых, гепарин может инактивироваться фактором 4 тромбоцитов, гепариназой, фибрин-мономерами, витронектином, вибронектином и другими плазменными протеинами. В-третьих, гепарин представляет собой гетерогенную смесь из молекул с различными биологическими эффектами, что приводит к вариабельности его антикоагулянтных параметров и снижению эффективности.

В-четвертых, гепарин не обладает способностью инактивировать тромбин, связанный с фибриновым сгустком, что, по-видимому, обусловлено конформационными изменениями, возникающими в молекуле тромбина в процессе её связывания с фибрином, при этом центр связывания тромбина с комплексом гепарин-антитромбин III становится недоступным для контакта.

В процессе тромболитической терапии высвобождается тромбин, связанный с фибриновым сгустком, увеличивается образование тромбина, что является одной из причин ретромбоза. Терапия высокими дозами гепарина сопряжена с повышенным риском кровотечений, причинами которых являются негативное влияние гепарина на функцию тромбоцитов и повышение сосудистой проницаемости в результате гепаринотерапии.

В последние годы был создан новый класс прямых антикоагулянтов, класс прямых (независимых от антитромбина III, селективных, специфических) ингибиторов тромбина, прототипом для которых послужил нативный гирудин. С лечебной целью пиявки (Hirudo medicinalis) использовались ещё в Древней Греции, однако антикоагулянтное действие слюны пиявок впервые было описано J.Haycraft в 1884 году.

В 1955 году F.Markwardt удалось выделить в чистом виде вещество, названное “гирудин”, а в 80-е годы после определения его химической структуры стало возможным промышленное производство этого препарата в культуре дрожжей ДНК-рекомбинантным методом.

Рекомбинантный десульфатогирудин (r-гирудин CGP 39 393) идентичен нативному и отличается только отсутствием сульфогруппы у тирозина в положении 63.

Дальнейшие исследования, базировавшиеся на изучении структуры гирудина, привели к появлению семейства гирудино-подобных пептидов (гиругенов и гирулинов). Синтетическим путём были получены аргатробан, D-фенилаланин-L-пролин-L-аргинин хлорметилкетон (PPACK) и производные бороаргинина.

В противоположность гепарину антитромботическое действие прямых ингибиторов тромбина не зависит от присутствия в плазме крови антитромбина III; фактор 4 тромбоцитов и гепариназа печени не изменяют их активности; они не связываются с протеинами плазмы, предотвращают индуцированную тромбином активацию тромбоцитов, эффективно инактивируют тромбин, связанный с фибриновым тромбом, т.е. оказывают более избирательное действие на тромбообразование.

Таким образом, прямые ингибиторы тромбина по сравнению с гепарином и его аналогами обладают рядом важных преимуществ, которые делают весьма перспективным применение этих довольно дорогих лекарственных препаратов (3-х дневный курс внутривенной терапии гирудином стоит более 1000 $ США) при лечении заболеваний или состояний, при которых гепаринотерапия оказывается недостаточно эффективной, например в остром периоде инфаркта миокарда, при нестабильной стенокардии или после ЧТКА.

Класс прямых ингибиторов тромбина представлен следующими препаратами: гирудин, гирулог, олигопептиды (PPACK, аргатробан, тромбостоп, иногатран, эфегатран) , гируген.

Целью настоящего обзора является представление данных о целесообразности использовании этих препаратов при лечении острых коронарных синдромов.

Гирудин

Гирудин – полипептид, содержащий 65 аминокислотных остатков, с молекулярной массой около 7000 d.

Он быстро соединяется с тромбином в соотношении 1:1 в 2-х центрах: карбоксильный (COOH-) конец гирудина блокирует субстратный центр молекулы тромбина (центр связывания фибриногена и тромбоцитов с тромбином), а NH2-домен связывается с активным каталитическим центром.

Кроме того, между молекулами комплекса гирудин-тромбин устанавливается множество дополнительных контактов, в результате образуется плотный стехиометрический комплекс. Связь гирудина с тромбином нековалентна, но константа диссоциации этого комплекса чрезвычайно мала.

Комплекс циркулирует в кровотоке в течение 4-6 часов и утилизируется ретикулоэндотелиальной системой. Гирудин является самым сильным и специфическим ингибитором тромбина, он не подавляет активности других сериновых протеаз свертывающей и фибринолитической систем крови (факторов Xa, IX, калликреина, активированного протеина С, плазмина, тканевого активатора плазминогена).

Оптимальные пути введения гирудина – внутривенный, внутримышечный и подкожный; абсорбция препарата при пероральном приёме мала. Период полувыведения (T1/2) гирудина, составляет после однократного болюсного внутривенного введения от 40 минут до 3 часов, а после подкожного введения – 2 часа, 95% вводимого препарата экскретируется с мочой в активной форме.

Для контроля за гирудинотерапией используется активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ): при введении r-гирудина подкожно в дозе от 0.1 до 0.75 мг/кг удлинение АЧТВ в 1.

5-2 раза отмечено уже через 30 минут, степень удлинения зависит от дозы препарата, максимум отмечен между 4-м и 6-м часом, а к 24-му часу – АЧТВ возвращается к исходному уровню, внутривенная инфузия гирудина сопровождается дозозависимым удлинением АЧТВ с достижением плато-уровня через 30 минут от начала терапии.

Наличие плато-уровня АЧТВ (отсутствие дальнейшего увеличения АЧТВ в ответ на увеличение дозы гирудина) при инфузии больших доз, по-видимому, обусловлено торможением взаимодействия тромбина с тромбомодулином, что приводит к снижению активации протеина С.

Тромбиновое и протромбиновое время также коррелируют с уровнем гирудина в плазме, но чувствительность этих параметров и диапазон изменения меньший, чем у АЧТВ, что исключает их применение для мониторинга. Параметры коагуляции возвращались к исходному уровню через 8 – 18 часов после прекращения инфузии. Замедление выведения препарата наблюдалось у больных с почечной недостаточностью, в связи с чем рекомендуется снижать дозы при наличии дисфункции почек.

В пилотном исследовании TIMI 5, у 246 пациентов с острым инфарктом миокарда, леченных тканевым активатором плазминонгена сравнивалась эффективность внутривенного гирудина и гепарина .

У 61,8% пациентов, получавших гирудин, в сравнении с 49,4% (p=0,07) на гепарине, при коронарной ангиографии (КАГ), проведённой через 90 минут и в интервале между 18-м и 36 часами был выявлен 3 уровень перфузии по TIMI в связанной с инфарктом коронарной артерии (адекватный антеградный кровоток).

При КАГ, проведённой в интервале между 18-м и 36-м часами, 97,8% пациентов, получавших гирудин, и 89,2%, получавших гепарин имели проходимую связанную с инфарктом коронарную артерию (2 и 3 уровни перфузии по TIMI), p=0,01. Реокклюзия при повторной КАГ отмечена у 6.

7 % пациентов в группе гепарина, и у 1,6 % пациентов в группе гирудина (p=0,07).

Среди больных, у которых через 90 минут после проведения тромболизиса связанная с инфарктом коронарная артерия оставалась закрытой, поздняя реперфузия (между 18-м и 36-м часами от начала терапии) наблюдалась у 89% больных, получавших гирудин, и у 40% больных, получавших гепарин (p=0,05).

Смерть и реинфаркт на госпитальном этапе развивались чаще в группе гепарина, по сравнению с больными, получавшими гирудин (16,7% и 6,8%, p=0,02). Кровотечения (спонтанные и в зоне инструментального вмешательства) наблюдались недостоверно чаще в группе гепарина (23,3%, в сравнении с гирудином – 17,5%). Анализ результатов выявил прямую связь между АЧТВ и частотой развития геморрагических осложнений, что позволило определить допустимое АЧТВ для мониторного контроля гирудинотерапии не более 100 секунд, оптимально – 60-85 секунд.

В исследовании TIMI 6, сравнение эффективности внутривенного гирудина и гепарина проводили у 193 больных с инфарктом миокарда, у которых в качестве тромболитика использовалась стрептокиназа. Гирудин вводился в дозах 0,05, 0,1 и 0,2 мг/кг/час.

На госпитальном этапе смерть, нефатальный реинфаркт, тяжёлая сердечная недостаточность и кардиогенный шок чаще развивались у пациентов, получавших гирудин в минимальной дозе – у 21,6% больных, реже всего (в 9,7%) у получавших гирудин в дозе 0,1 мг/кг/час; в группе гепарина – в 17,6 % случаев.

В многоцентровом ангиографическом рандомизированном исследовании, (Topol E. и колл.

) на 166 пациентах с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без Q (ангинозная боль, наличие характерных изменений ЭКГ в покое, обнаружение тромба при КАГ), рекомбинантный гирудин достоверно более эффективно, чем гепарин способствует растворению тромба и предотвращает тромбообразование в коронарных артериях (КАГ проводилась при включении пациентов в исследование, через 72 и через 120 часов от начала инфузии антикоагулянта; анализировались такие параметры зоны стеноза, как площадь поперечного сечения сосуда, минимальная площадь поперечного сечения, минимальный диаметр просвета и площадь стеноза). Увеличение уровня перфузии по TIMI на 5-е сутки терапии отмечалось у 25 % пациентов в группе гирудина и у 19 % пациентов в группе гепарина. В группе пациентов, получавших гирудин, не было зарегистрировано ни одного случая “реактивации” нестабильной стенокардии в течение 12-24 часов после прекращения инфузии препарита. Инфаркт миокарда и дестабилизация стенокардии наблюдались недостоверно чаще у пациентов, которым проводилась гепаринотерапия. 70 % пациентов в группе гирудина имели стабильные показатели АЧТВ (колебания в пределах 40 секунд) в течение всего периода инфузии, в то время, как в группе гепарина такие показатели наблюдались только у 16 % пациентов (p 0.2 нг/л

5 (25%)

4 (22%)

11 (58%)

0,01

Инфаркт миокарда, окклюзия коронарной артерии, смерть1 (4,8%)1 (5,3%)3 (14,3%)

Источник: http://www.rusmedserv.com/cardio/hirudin.htm

Антикоагулянты – список препаратов в таблетках прямого и непрямого действия

Ингибитор тромбина

Различные заболевания сосудов приводят к тому, что могут образовываться тромбы. Это ведет к очень опасным последствиям, так как, например, может образоваться инфаркт или инсульт.

Чтобы разжижать кровь врач может назначить препараты, способствующие снижению свертываемости крови. Они называются антикоагулянты и используются для того, чтобы в организме не образовывались тромбы. Они помогают блокировать образование фибрина.

 Чаще всего их используют в ситуациях, когда в организме повышена свертываемость крови.

Она может возникнуть вследствие таких проблем, как:

  • Варикоз или флебит;
  • Тромбы нижней полой вены;
  • Тромбы вен геморроидальных;
  • Инсульт;
  • Инфаркт миокарда;
  • Травмы артерий при наличии атеросклероза;
  • Тромбоэмболия;
  • Шок, травмы или сепсис тоже могут привести к образованию тромбов.

Для улучшения состояния свертываемости крови и используются антикоагулянты. Если раньше использовали Аспирин, то теперь врачи ушли от такой методики, ведь есть гораздо более эффективные препараты.

Что такое антикоагулянты, фарм. эффект

Антикоагулянты – это препараты разжижающие кровь, кроме этого они снижают риск других тромбозов, которые могут появиться в последующем. Различают антикоагулянты прямого и непрямого действия.

Прямые и непрямые антикоагулянты

Различают прямые и непрямые антикоагулянты. Первые быстро разжижают кровь и выводятся из организма в течение нескольких часов. Вторые накапливаются постепенно, оказывая лечебное воздействие в пролонгированной форме.

Так как данные препараты понижают свертываемость крови, то нельзя понижать или повышать дозировку самостоятельно, а также сокращать время приема. Лекарства применяются по схеме, назначенной врачом.

Антикоагулянты прямого действия

Антикоагулянты прямого действия уменьшают синтез тромбина. Кроме этого они тормозят образование фибрина. Антикоагулянты направлены на работу печени и угнетают процессы образования свертываемости крови.

Прямые антикоагулянты хорошо известны всем. Это гепарины местного действия и для подкожного или внутривенного введения.В другой статье вы найдете еще больше информации про мази с гепарином.

Например, местного действия:

Данные препараты используются при тромбозе вен нижних конечностей для лечения и профилактики заболевания.

Они имеют более высокую степень проникновения, но обладают меньшим эффектом, чем внутривенные средства.

Гепарины для введения:

  • Фраксипарин;
  • Клексан;
  • Фрагмин;
  • Кливарин.

Обычно антикоагулянты подбираются для решения определенных задач. Например, Кливарин и Тропарин используют для профилактики эмболий и тромбозов. Клексан и Фрагмин — при стенокардии, инфаркте, тромбозе вен и других проблемах.

При гемодиализе используют Фрагмин. Антикоагулянты используют при риске образования тромбов в любых сосудах, как в артериях, так и в венах. Активность препарата сохраняется целые сутки.

Антикоагулянты непрямого действия

Антикоагулянты непрямого действия названы так, потому что они влияют на создание протромбина в печени, и не влияют на саму свертываемость непосредственно сразу. Процесс этот длительный, зато эффект за счет этого — пролонгированный.

Они делятся на 3 группы:

  • Монокумарины. К ним относятся: Варфарин, Синкумар, Мракумар;
  • Дикумарины – это Дикумарин и Тромексан;
  • Индандионы — это Фенилин, Омефин, Дипаксин.

Чаще всего врачи назначают Варфарин. Данные препараты назначают в двух случаях: при мерцательной аритмии и искусственных клапанах сердца.

Часто больные спрашивают, в чем разница между Аспирином кардио и Варфарином, и нельзя ли один препарат заменить на другой?

Специалисты отвечают, что Аспирин кардио назначают в том случае, если риск инсульта не высок.

Варфарин намного эффективнее, чем Аспирин, кроме этого его лучше принимать несколько месяцев, а то и на протяжении всей жизни.

Аспирин разъедает слизистую желудка и более токсичен для печени.

Антикоагулянты непрямого действия уменьшают выработку веществ, которые влияют на свертываемость, также они уменьшают выработку в печени протромбина и являются антагонистами витамина К.

К непрямым антикоагулянтам относят антагонисты витамина К:

  • Синкумар;
  • Варфарекс;
  • Фенилин.

Витамин К участвует в процессе свертываемости крови, а под действием Варфарина его функции нарушаются. Он помогает проводить профилактику отрыва тромбов и закупорки сосудов. Данный препарат часто назначают после перенесенного инфаркта миокарда.

Необходимо внимательно отнестись к приему данного препарата, так как он имеет массу противопоказаний к продуктам питания, которые нельзя употреблять одновременно с данными средством

Различают прямые и селективные ингибиторы тромбина:

Прямые:

Селективные:

Любые антикоагулянты прямого и непрямого действия назначаются только врачом, иначе есть высокий риск кровотечений. Антикоагулянты непрямого действия накапливаются в организме постепенно.

Применяют их только внутрь перорально. Прекращать лечение сразу нельзя, необходимо постепенно снижать дозу препарата. Резкая отмена лекарства может вызвать тромбоз. При передозировке данной группы может начаться кровотечение.

Применение антикоагулянтов

Клиническое применение антикоагулянтов рекомендовано при следующих заболеваниях:

  • Инфаркт легких и миокарда;
  • Инсульт эмболический и тромботический ( кроме геморрагического);
  • Флеботромбозы и тромбофлебиты;
  • Эмболия сосудов различных внутренних органов.

В качестве профилактики можно использовать при:

  • Атеросклероз артерий коронарных, сосудов мозговых и артерий периферических;
  • Пороки сердца ревматические митральные;
  • Флеботромбоз;
  • Послеоперационный период для предотвращения образования тромбов.

Естественные антикоагулянты

Благодаря процессу свертывания крови организм сам позаботился о том, что тромб не выходит за пределы пораженного сосуда. Один миллилитр крови может способствовать свертыванию всему фибриногену в организме.

За счет своего движения кровь поддерживает жидкое состояние, а также благодаря естественным коагулянтам. Естественные коагулянты производятся в тканях и после этого поступают в кровеносное русло, где препятствуют активации свертываемости крови.

К данным антикоагулянтам относятся:

  • Гепарин;
  • Антитромбин III;
  • Альфа-2 макроглобулин.

Препараты антикоагулянты – список

Антикоагулянты прямого действия всасываются быстро и их продолжительность действия не более суток до повторного введения или нанесения.

Антикоагулянты непрямого действия накапливаются в крови, создавая кумулятивный эффект.

Их нельзя отменять сразу, так как это может способствовать тромбозу. При приеме у них постепенно снижают дозировку.

Антикоагулянты прямые местного действия:

  • Гепариновая мазь;
  • Лиотон гель;
  • Гепатромбин;
  • Тромблесс

Антикоагулянты для внутривенного или внутрикожного введения:

  • Фраксипарин;
  • Клексан;
  • Фрагмин;
  • Кливарин.

Антикоагулянты непрямого действия:

  • Гируген;
  • Гирулог;
  • Аргатробан;
  • Варфарин Никомед в таб.;
  • Фенилин в таб.

Противопоказания

К применению антикоагулянтов есть довольно много противопоказаний, поэтому обязательно уточните у врача, целесообразность приема средств.

Нельзя использовать при:

  • МКБ;
  • Язвенная болезнь;
  • Паренхиматозные заболевания печени и почек;
  • Септический эндокардит;
  • Повышенная проницаемость сосудов;
  • При повышенном давлении при инфаркте миокарда;
  • Онкозаболевания;
  • Лейкозы;
  • Острая аневризма сердца;
  • Аллергические заболевания;
  • Диатез геморрагический;
  • Фибромиомы;
  • Беременность.

С осторожностью при менструации у женщин. Не рекомендуют кормящим матерям.

Побочные эффекты

При передозировке препаратов непрямого действия может начаться кровотечение.

При совместном приеме Варфарина с аспирином или другими противовоспалительными средствами нестероидного ряда (Симвастином, Гепарином и др.) усиливается антикоагулятивное действие.

А витамин К, слабительные или Парацетамол ослабят действие Варфарина.

Побочные эффекты при приеме:

  • Аллергия;
  • Температура, головная боль;
  • Слабость;
  • Некрозы кожи;
  • Нарушение работы почек;
  • Тошнота, диарея, рвота;
  • Зуд, боли в животе;
  • Облысение.

Перед тем, как начать принимать антикоагулянты необходимо проконсультироваться у специалиста на предмет противопоказаний и побочных эффектов

Источник: https://ovarikoze.com/lechenie/sredstva/antikoagulyanty-spisok.html

Прямой ингибитор тромбина препараты

Ингибитор тромбина

Антикоагулянты – это противосвертывающие вещества, препятствующие образованию тромбов в кровотоке. Они поддерживают кровь в жидком состоянии и обеспечивают ее текучесть при целостности сосудов.

Их разделяют на естественные антикоагулянты и синтетические. Первые вырабатываются в организме, вторые производятся искусственным путем и применяются в медицине в качестве лекарственных препаратов.

Естественные

Они могут быть физиологическими и патологическими. Физиологические антикоагулянты в норме присутствуют в плазме. Патологические появляются в крови при некоторых заболеваниях.

Физиологические антикоагулянты делятся на первичные и вторичные. Первичные синтезируются организмом самостоятельно и постоянно находятся в крови. Вторичные образуются при расщеплении факторов свертывания в ходе образования фибрина и его растворения.

Первичные естественные антикоагулянты

Их принято делить на группы:

  1. Антитромбопластины.
  2. Антитромбины.
  3. Ингибиторы процесса самосборки фибрина.

При снижении в крови уровня первичных физиологических антикоагулянтов возникает риск развития тромбозов.

К этой группе веществ относятся:

  • Гепарин. Это полисахарид, синтезирующийся в тучных клетках. В значительных количествах содержится в легких и печени. В больших дозах препятствует процессу свертывания крови на всех этапах, подавляет ряд функций тромбоцитов.
  • Антитромбин III. Синтезируется в печени, относится к альфа₂-гликопротеинам. Снижает активность тромбина и некоторых активированных факторов свертывания крови, но не влияет на неактивированные факторы. Антикоагулянтная активность плазмы на 75% обеспечивается антитромбином III.
  • Протеин C. Синтезируется клетками паренхимы печени и в крови находится в неактивном виде. Приводится к активности тромбином.
  • Протеин S. Синтезируется клетками эндотелия и паренхимы печени (гепатоцитами), зависит от витамина K.
  • Альфа₂-макроглобулин.
  • Антитромбопластины.
  • Контактный ингибитор.
  • Липидный ингибитор.
  • Ингибитор комплемента-I.

Вторичные физиологические антикоагулянты

Как уже было сказано, они образуются в процессе свертывания крови и растворения фибриновых сгустков при расщеплении некоторых факторов свертывания, которые вследствие деградации утрачивают коагуляционные свойства и приобретают антикоагуляционные. К ним относятся:

  • Антитромбин I.
  • Антитромбин IX.
  • Метафакторы XIa и Va.
  • Фебринопептиды.
  • Ауто-II-антикоагулянт.
  • Антитромбопластины.
  • ПДФ – продукты, образовавшиеся при расщеплении (деградации) фибрина под действием плазмина.

Патологические антикоагулянты

При некоторых болезнях в крови могут образовываться и накапливаться специфические антитела, препятствующие свертыванию крови.

Они могут вырабатываться против любых факторов свертывания, но чаще всего образуются ингибиторы VIII и IX факторов.

При некоторых аутоиммунных заболеваниях в крови появляются патологические протеины, которые обладают антитромбиновым действием или подавляют факторы свертывания II, V, Xa.

Препараты антикоагулянты

Искусственные антикоагулянты, которых разработано большое количество, являются незаменимыми лекарственными средствами в современной медицине.

Показания к применению

Показаниями к приему пероральных антикоагулянтов являются:

  • инфаркты миокарда;
  • инфаркты легких;
  • сердечная недостаточность;
  • тромбофлебиты вен ног;
  • тромбозы вен и артерий;
  • варикозное расширение вен;
  • инсульты тромботические и эмболические;
  • поражения сосудов эмболические;
  • хроническая аневризма;
  • аритмии;
  • искусственные клапаны сердца;
  • профилактика атеросклероза сосудов мозга, сердца, периферических артерий;
  • митральные пороки сердца;
  • тромбоэмболия после родов;
  • предупреждение тромбообразования после хирургических вмешательств.

Классификация антикоагулянтов

Медикаменты этой группы делятся на прямые и непрямые в зависимости от скорости и механизма действия, а также от продолжительности эффекта. Прямые непосредственно влияют на факторы свертывания крови и тормозят их активность. Непрямые действуют опосредованно: они замедляют синтез факторов в печени. Выпускаются в таблетках, в растворах для инъекций, в форме мази.

Прямые

Лекарства этой группы действуют на факторы свертывания напрямую, поэтому их называют препаратами быстрого действия. Они препятствуют образованию нитей фибрина, предотвращают формирование тромбов и прекращают рост уже имеющихся. Их делят на несколько групп:

  • гепарины;
  • гирудин;
  • низкомолекулярный гепарин;
  • натрий гидроцитрат;
  • данапароид, лепирудин.

Гепарин
Это самый известный и распространенный антикоагулянт прямого действия. Его вводят внутривенно, под кожу и внутримышечно, а также применяют в качестве местного средства в виде мази. К лекарствам гепаринового ряда относятся:

  • Надропарин;
  • Адрепарин;
  • Парнапарин;
  • Тинзапарин;
  • Дальтепарин;
  • Ревипарин;
  • Эноксапарин.

Гепарины местного действия отличаются незначительной проницаемостью в ткани и не слишком высокой эффективностью. Применяются для лечения варикоза ног, геморроя, синяков. Наиболее известны и часто применяются следующие средства с гепарином:

  • Лиотон гель;
  • Гепариновая мазь;
  • Тромблесс гель;
  • Венолайф;
  • Гепатромбин;
  • Троксевазин НЕО.

Гепарины для внутривенного и подкожного введения – большая группа медикаментов, которые подбираются индивидуально и в процессе лечения один другим не заменяются, поскольку равнозначными по действию не являются.

Активность этих препаратов достигает своего максимума примерно через три часа, а действие продолжается в течение суток.

Эти гепарины снижают активность тканевых и плазменных факторов, блокируют тромбин, препятствуют образованию фибриновых нитей, предотвращают слипание тромбоцитов.

Для лечения тромбоза глубоких вен, инфаркта, ТЭЛА, стенокардии обычно назначают Надропарин, Эноксапарин, Дельтапарин.

С целью профилактики тромбоэмболий и тромбозов назначают Гепарин и Ревипарин.

Гидроцитрат натрия
Этот антикоагулянт используется в лабораторной практике. Чтобы кровь не сворачивалась, его добавляют в пробирки. Его применяют при консервации крови и компонентов.

Непрямые

Они снижают выработку в печени некоторых факторов свертывания (VIII, IX, X, протромбина), замедляют образование белков S и C, блокируют выработку витамина К.

К ним относятся:

  1. Производные Индан -1,3-дион . Представитель – Фенилин. Этот пероральный антикоагулянт выпускается в таблетках. Его действие начинается спустя 8 часов после приема, максимальной эффективности достигает через сутки. Во время приема необходимо контролировать протромбиновый индекс и проверять мочу на наличие в ней крови.
  2. Кумариновые . В естественной среде кумарин содержится в растениях (зубровке, доннике) в виде сахаров. Впервые для лечения тромбоза применили его производное – дикумарин, который был выделен в 20-х годах 20 века из клевера.

К непрямым антикоагулянтам относятся следующие препараты:

Варфарин нельзя пить при некоторых болезнях почек и печени, тромбоцитопении, при острых кровотечениях и склонности к кровотечениям, в период беременности, при лактазной недостаточности, врожденной нехватке протеинов C и S, ДВС-синдроме, если нарушена всасываемость галактозы и глюкозы.

Из побочных эффектов наблюдаются боли в животе, рвота, понос, тошнота, кровоточивость, мочекаменная болезнь, нефрит, аллопеция, аллергии. Может появиться сыпь на коже, зуд, экзема, васкулит.

Главный недостаток Варфарина – высокий риск развития кровотечений (желудочно-кишечных, носовых и других).

Пероральные антикоагулянты нового поколения (НОАК)

Современные антикоагулянты – незаменимые средства для лечения многих заболеваний, таких как инфаркты, тромбозы, аритмии, ишемия и многие другие. К сожалению, препараты, зарекомендовавшие себя как эффективные, имеют много побочных действий.

Но разработки не прекращаются, и на фармацевтическом рынке периодически появляются новые оральные антикоагулянты. НОАК имеют как преимущества, так и недостатки. Ученые добиваются получения универсальных средств, которые можно принимать при разных заболеваниях.

Ведутся разработки препаратов для детей, а также для пациентов, которым они на данный момент противопоказаны.

Новые антикоагулянты имеют следующие плюсы:

  • при их приеме снижен риск кровотечений;
  • действие лекарства наступает в течение 2-х часов и быстро прекращается;
  • препараты могут принимать пациенты, которым был противопоказан Варфарин;
  • снижено влияние других средств и употребляемой пищи;
  • ингибирование тромбина и тромбин-связного фактора обратимо.

Есть у новых препаратов и недостатки:

  • много тестов для каждого средства;
  • необходимо пить регулярно, в то время как прием старых лекарств можно пропустить ввиду длительного действия;
  • непереносимость некоторыми пациентами, у которых не было побочных эффектов при приеме старых таблеток;
  • риск кровотечений в ЖКТ.

Что касается непрямых антикоагулянтов, то кардинально отличающихся от Варфарина, Дикумарина, Синкумара пока не разработали.

Новые препараты Апиксабан, Ривароксабан, Дабигатран могут стать альтернативой при мерцательной аритмии.

Их главное преимущество заключается в том, что во время их приема не требуется постоянно сдавать кровь, и они не взаимодействуют с другими лекарствами.

В то же время эти препараты так же эффективны и могут предотвратить инсульт при аритмии. Что касается риска развития кровотечений, то он либо такой же, либо ниже.

Что нужно знать

Пациенты, которым назначены пероральные антикоагулянты, должны знать, что они имеют большое количество противопоказаний и побочных действий. При приеме этих лекарств нужно соблюдать режим питания и сдавать дополнительные анализы крови.

Важно рассчитывать ежедневную дозу витамина К, поскольку антикоагулянты нарушают его метаболизм; регулярно контролировать такой лабораторный показатель, как МНО (или ПТИ).

Больной должен знать первые симптомы внутреннего кровотечения, чтобы вовремя обратиться за помощью и поменять препарат.

Источник: https://women-land.ru/varikoz/prjamoj-ingibitor-trombina-preparaty.html

АНТИКОАГУЛЯНТЫ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ПРОЦЕСС ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ

Ингибитор тромбина

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ ПРЯМЫЕ ИНГИБИТОРЫ ТРОМБИНА

Дабигатрана этексилата мезилат (Прадакса), зарегистрированный в России в 2010 г., является пролекарством, не обладающим фармакологической активностью, относится к низкомолекулярным антикоагулянтам.

После приема внутрь Дабигатрана этексилат быстро всасывается в ЖКТ и путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в активную форму дабигатран. Прадакса является сильным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина.

Тромбин (сериновая протеаза) в процессе коагуляции превращает фибриноген в фибрин, поэтому угнетение активности тромбина препятствует образованию тромба. Препарат оказывает ингибирующее воздействие не только на свободный тромбин, но и на тромбин, связанный с фибриновым сгустком.

В результате активное состояние тромбина подавляется, возникает предотвращение появления тромбов и снижается активированным тромбином агрегация тромбоцитов. Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта — удлиняет показатели свертывания: тромбопластиновое время и тромбиновое время.

Прадакса чаще всего применяется в общей хирургии для лечения тромбозных состояний различного генеза, а также в целях профилактики тромбозных и тромбоэмболических патологий и прединсультных состояний.

Прадакса (капсулы 75, 110 и 150 мг) применяют внутрь по 2 капсулы 1–2 раза в сутки, запивают небольшим количеством воды. Терапия длится в зависимости от состояния больного, в некоторых случаях пожизненно. Применение дабигатрана облегчает течение острых форм патологий, снижает воспаление и боли.

Безопасность применения антикоагулянтной терапии определяется наличием антидотов, быстро и эффективно устраняющих геморрагические осложнения. В 2015 г.

на фармацевтическом рынке появился специфический антидот Идаруцизумаб (Праксбайнд/Praxbind), который значительно увеличивает безопасность применения прямого антикоагулянта Дабигатрана.

Это первый специфический нейтрализующий агент для пероральных антикоагулянтов, не антагонистов витамина К, каким является варфарин. При введении препарата немедленно прекращается антикоагулянтное действие Дабигатрана.

Прямой антидот Дабигатрана этексилат приводит к быстрой и полной нейтрализации эффекта последнего (у 89% пациентов) и сохраняет свой эффект от 12 до 24 час. после применения.

Идаруцизумаб разработан для купирования эффектов Дабигатрана, представляет собой гуманизированный фрагмент антител, который специфично связывается с его молекулами и нейтрализует его антикоагулянтный эффект. Он не оказывает влияния на каскад коагуляции и в течение 4 час. полностью устраняет антикоагулянтный эффект Дабигатрана у 89% пациентов. Препарат зарегистрирован в Европейском союзе, в США препарат возведен в статус орфанного препарата. Основными зарегистрированными побочными эффектами при введении этого антидота были головная боль, запор, лихорадка и пневмония.

Бивалирудин (Ангиокс) содержит избирательный, обратимый и прямой ингибитор тромбина, который связывается с каталитическим участком тромбина, а также с анион-связывающим участком как свободного, так и связанного со сгустком фибрина тромбином.

Действует только на тромбин. Связывание Бивалирудина с тромбином подавляет активность последнего и устраняет его действие. Тромбин медленно расщепляет Бивалирудин, что приводит к восстановлению функции активного участка тромбина, поэтому этот процесс является обратимым.

При применении препарат оказывает дозозависимый антикоагуляционный эффект и в зависимости от его концентрации увеличивается активированное частичное протромбиновое время и протромбиновое время. Бивалирудин быстро распределяется между плазмой крови и межклеточной жидкостью.

Антикоагуляционный эффект при в/в введении проявляется уже через несколько минут.

Выпускается Бивалирудин трифторацетат в форме лиофилизата для приготовления раствора для в/в по 250 мг во флаконах. Разводят перед употреблением 5 мл стерильной очищенной воды, раствор вводят в/в струйно или капельно.

Важно! При применении препарата могут возникать незначительные и значительные кровотечения, аллергические реакции, нечасто тошнота, одышка, гематурия, головная боль, боль в груди.

Противопоказанием служит детский и подростковый возраст до 18 лет, беременность и период лактации (грудного вскармливания). Антидота в отношении Бивалирудина не существует, эффект быстро исчезает, т.к.

период полувыведения составляет T½ = 35–40 мин.

ГЕПАРИНОИДЫ

Сульфатированные гликозаминогликаны, родственные по структуре гепаринам, усиливают ингибирующее действие антитромбина III на факторы свертывания крови. По многим важным характеристикам гепариноиды отличаются от гепарина и низкомолекулярных гепаринов, поэтому их выделяют в особую группу.

Сулодексид (Ангиофлюкс, Вессел Дуэ Ф) — препарат полностью натуральный, получается по оригинальной технологии из слизистой оболочки тонкого кишечника свиней путем экстракции. Активное вещество сулодексид состоит из смеси гепариноида — гепаран сульфата (80%) и дерматан сульфата (20%).

Это естественная смесь гликозаминогликанов, низкомолекулярная гепариноподобная фракция, молекулярная масса препарата составляет 8000 Дальтон. Сулодексид в большей степени снижает активность фактора Ха, мало влияя на активность протромбина, повышает фибринолитическую активность, обладает гиполипидемическими свойствами.

Препарат обладает высочайшей степенью тропности к эндотелию сосудов, 90% его абсорбируется именно там, оказывая ангиопротективное действие и защищая эндотелий сосудов от повреждения. Сулодексид оказывает антитромбический, антиадгезивный и антикоагулянтный эффект.

Комплексное воздействие на организм позволяет быстро устранить острую симптоматику заболевания, подавляет активированный процесс фактора Х, снижает уровень фибриногена в плазме и усиливает процесс синтеза простациклина, оказывая антиагрегантный эффект.

Существуют лекарственные формы препарата как для парентерального (в/в и в/м) введения, так и для приема внутрь. Сулодексид выпускается в капсулах (№50), содержащих 250 LRU (липопротеинлипазных единиц) и в виде растворе для инъекций (ампулы 2 мл раствора д/инъекций 600 LRU).

ГЕПАРИНОИДЫ МУКОПОЛИСАХАРИДЫ

К ним относятся препараты в виде эмульсионной мази для наружного применения — Гепариноид Зентива (200 МЕ/г, туба 30 г) и Гепариноид Лечива (100 МЕ/г, туба 30 г), применяемые наружно, обладают противоэкссудативным действием, а также противовоспалительным, антитромботическим и противосвертывающей активностью, т.к.

снижают свертываемость крови непосредственно на участке воспаления. Назначают мазь при тромбофлебитах и флебитах поверхностных вен различного происхождения, в т.ч. при венозной недостаточности, а также при варикозном расширении, осложненном трофическими нарушениями. Препараты эффективны при геморрое, кроме острой стадии, когда имеется кровотечение.

Препарат эффективен для терапии осложнений местного характера после проведения так называемого флебосклерозирующего лечения, а также назначают как средство для смягчения участка кожных покровов, на котором расположен гипертрофический рубец.

Мазь назначают при гематомах, при ушибах мягких тканей, при тендовагинитах, при посттравматическом отеке, кроме того, при растяжении сухожилий.

Антитромбин III, основной плазменный белковый фактор, синтезируется в основном в сосудистом эндотелии и клетках печени. При длительном применении прямых антикоагулянтов увеличивается потребление антитромбина III, вследствие чего его концентрация в крови заметно снижается. Это уменьшает эффективность проводимой фармакотерапии.

В таких случаях вводят препарат Антитромбина III человеческого, который оказывает основное антикоагуляционное действие на процессы свертывания крови. Препарат необходим для проявления антикоагулянтного действия гепарина, низкомолекулярных гепаринов, а также гепариноидов.

Выраженный дефицит антитромбина III значительно снижает эффективность действия антикоагулянтов. При наследственной недостаточности антитромбина III также применяют его в качестве заместительной терапии.

Выпускается вирусинактивированный концентрат Антитромбина III человеческого, изготовленного только из крови здоровых доноров, в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузий 500 МЕ и 1000 МЕ во флаконах с растворителем (10 и 20 мл стерильная вода для инъекций) и с набором вливаний.

1 ME антитромбина III соответствует активности антитромбина III в 1 мл свежей нормальной плазмы человека. Готовят раствор ex tempore и незамедлительно вводят внутривенно, При совместном применении прямых антикоагулянтов с антитромбином III возникает синергизм, и это действие усиливается.

ГИРУДОТЕРАПИЯ И ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ

Гирудотерапия одно из древнейших направлений в медицине, о ней было известно еще в древние века расцвета Египта, Греции и Индии. Упоминания о лечении пиявками встречаются в трактатах Гиппократа, Авиценны.

Секрет пиявки заключается в свойствах биологически активных веществ, входящих в секрет слюны, которые обладают антикоагулянтным, тромболитическим, гипотензивным действием, проявляют репаративное, иммуностимулирующее и антигипоксическое воздействие, снижают уровень холестерина и триглицеридов в крови, обеспечивая регресс атероматозных бляшек, и др.

Гирудин, обнаруженный в слюнных железах медицинской пиявки (Hirudo medicinalis), представляет собой полипептид с молекулярной массой 7 кД, состоит из 65 аминокислотных остатков. Гирудин, как и гепарин, относится к антикоагулянтам, действующим непосредственно в крови, но в отличие от него является высокоспецифичным прямым ингибитором тромбина.

Гирудин селективно связывается с тромбином, образуя неактивный прочный нековалентный стехиометрический комплекс, который вызывает необратимое ингибирование гемокоагуляции без участия антитромбина III. В отличие от гепарина, рекомбинантный гирудин обладает способностью ингибировать тромбин, связанный с тромбом, и, таким образом, задерживает рост тромба.

Гирудин повышает антикоагуляционный потенциал крови, препятствует реакции высвобождения и агрегации тромбоцитов, ингибирует связывание тромбина кровяными пластинками. Гирудин не взаимодействует с фактором 4 тромбоцитов и поэтому не вызывает тромбоцитопению.

Гирудин блокирует тромбообразования как в крупных, так и в мелких сосудах, удлиняет время свертывания крови, протромбиновое время.

Для клинического применения получен рекомбинантный препарат гирудина — Лепирудин (Рефлюдан), который рекомендуют использовать в/в для профилактики возможных тромбоэмболических осложнений при тромбоцитопении, вызванной гепарином.

Представляет собой полипептид, прочно связывается с активным центром тромбина и с ферментом, связанным с фибриновым сгустком. Вводят в/в струйно под контролем активированного частичного протромбинового времени, которое должно быть в 1,5–2,5 раза выше контрольного. Т½ составляет примерно 1–2 часа.

Применяют с осторожностью, поскольку он может накапливаться, приводить к кровотечениям.

Медицинская пиявка — паразит, разновидность кольчатых червей, питается кровью. Для медицинских целей хранятся в свежей воде в глубоком сосуде, закрытом мешковиной. Пиявки плохо переносят холод, поэтому в холодную погоду их держат в теплом месте.

Перед употреблением пиявок не кормят, тщательно прочищают им хоботки, во избежание заноса инфекции. Пиявки ставятся на специальные биологически активные (акупунктурные) точки, благодаря чему рефлекторно улучшается кровоток, возникают тромболитический и бактерицидный эффекты. Пиявка выделяет в ранку вещества, которые уничтожают болезнетворные микроорганизмы.

Гирудотерапию применяют при тромбофлебите, варикозном расширении вен. Количество пиявок подбирают индивидуально, их устанавливают не на саму вену, а на расстоянии 1–1,5 см от нее. Присосавшись к жертве, голодная пиявка может за один раз выпивать до 15 мл крови, при этом она увеличивается в массе в 7–9 раз. Одновременно ставят несколько пиявок.

Для снятия пиявки посыпают натрия хлоридом. Для прекращения последующего кровотечения накладывают давящую повязку.

Натрия цитрат используется только для консервации, стабилизации крови. Цитратный анион связывает ионы кальция (IV плазменный фактор свертывания крови) и делает невозможной гемокоагуляцию (in vitro), нарушается свертываемость крови. Раствор цитрата натрия предварительно добавляют в емкости для забора крови, для ее стабилизации.

При этом образуется труднодиссоциирующая соль и, таким образом, ионы кальция выводятся из каскада гемокоагуляции. При введении такой крови больному нарушается не только свертываемость крови, но и другие кальций-зависимые процессы (снижается сосудистый тонус, сократимость миокарда).

Для предупреждения осложнений гемотрансфузии таким пациентам вводят небольшое количество раствора кальция хлорида.

Целесообразность применения антикоагулянтной терапии тем или иным препаратом определяется конкретной клинической ситуацией.

Все используемые на сегодняшний день лекарственные средства демонстрируют высокую эффективность, но если говорить об удобстве применения, то преимущество остается за новыми оральными антикоагулянтами.

Применение антикоагулянтов должно осуществляться только под строгим присмотром медицинского персонала. Назначение этих препаратов оправдано в значительной части наблюдений при низком риске тромбоэмболии и геморрагических осложнений.

Преферанская Н.Г.

03.05.2017

Источник: http://mosapteki.ru/material/antikoagulyanty-deyostvuyushhie-na-process-tromboobrazovaniya-8527

Гиппократ
Добавить комментарий